Méthodes informatiques pour la biologie systémique et synthétique (48h, 6 ECTS)
Responsables : François Fages et Denis Thieffry.
Intervenants 2010-2011: Grégory Batt, François Fages, Jean Krivine, Denis Thieffry.
Objectifs
Cristallisée dans les années 90 autour des besoins de stockage et manipulation des données de séquence et de la modélisation de la structure 3D des protéines, la bioinformatique conserve un lien très étroit avec les technologies de production de données expérimentales.
La disponibilité récente du catalogue des briques élémentaires (gènes, ARN messagers, protéines) pour un nombre croissant d'organismes, ainsi que d'une fraction significative de leurs interactions potentielles, permet d'aborder l'étude globale des processus cellulaires et de leur régulation. La complexité de ces processus rend indispensable le recours à des représentations formelles abstraites, que ce soit pour automatiser le travail de reconstruction (reverse-engineering) à partir de plusieurs types de données expérimentales, analyser leur structure, prédire le comportement des organismes dans de nouvelles situations, ou encore concevoir des systèmes permettant de corriger, optimiser ou implémenter certaines fonctions cellulaires.
Ce cours vise deux objectifs : d'une part, présenter les méthodes formelles développées récemment pour l'analyse du vivant, fournir aux étudiants les bases nécessaires à l'utilisation, la modification ou la conception de formalismes adaptés à la représentation de processus en biologie moléculaire, et d'autre part étudier les avancées récentes dans le domaine émergent de la biologie synthétique, rechercher les composants de base et les méthodes de conception qui permettront de développer une nouvelle forme d'ingénierie dans le domaine du vivant.
Plan du cours
1. Introduction à la biologie moléculaire et cellulaire. Réseaux de régulation génique (Grégory Batt, 12h)
Briques élémentaires des processus cellulaires : gènes, ARNs, protéines; ransformations fondamentales : réplication, transcription et traduction
Introduction à la régulation de l'expression des gènes, au métabolisme, et à la signalisation
Méthodes expérimentales pour l'analyse de la régulation des gènes
Grandes classes de modèles pour la régulation génique
Modélisation par systèmes d'équations différentielles ordinaires, exemples du toggle switch et oscillateurs
Analyse de stabilité, diagrammes de bifurcation, analyse de sensibilité
Modélisation par systèmes hybrides
Vérification de propriétés temporelles et validation de modeles, exemple de la réponse au stress chez E. coli
Recherche de paramètres et analyse de robustesse, exemple de cascade transcriptionnelle chez E. coli
2. Modèles de réaction dans la machine abstraite biochimique BIOCHAM (François Fages, 12h)
Langages de règles de réaction et de transport, SBML
Cinétiques d'action de masse, de Michaelis-Menten, de Hill
Sémantiques qualitatives (booléennes, discrètes) et quantitatives (différentielles, stochastiques) des réactions
Exemples de réseaux de signalisation cellulaire MAPK et modèles du contrôle du cycle cellulaire
Hiérarchie de sémantiques et typages par interprétation abstraite, graphes de réaction et graphes d'influence
Formalisation des propriétés biologiques en logique temporelle CTL, LTL(R) et PLTL(R)
Résolution de contraintes de logique temporelle, valuations continues et optimisation de paramètres vis à vis de propriétés LTL(R)
Couplage de modèles et contrôle du cycle cellulaire
Enseignement en français (ou en anglais si demande unanyme), transparents et documents en anglais.
Pré-requis
Cours sur les langages formels
Pas de prérequis en biologie
Bibliographie
Biologie moléculaire de la cellule. B. Alberts, D. Bray, J. Lewis, M. Raff. 3eme ed. - Paris : Flammarion.
Formal Cell Biology in BIOCHAM (tutorial). F. Fages and S. Soliman. 8th International School on Formal Methods for the Design of Computer, Communication and Software Systems: Computational Systems Biology. In memory of Nadia Busi. Bertinoro, Italy. Springer, LNCS 5016, 2008.
Actes de Computational Methods in Systems Biology. LNCS Springer, depuis 2003.
Modeling and simulation of genetic regulatory systems: A literature review. H. de Jong. Journal of Computational Biology 9:1 pp.69-105, 2002.
Computational systems biology. H. Kitano. Nature 420(6916) pp.206-210. 2002.
Synthetic biology: New engineering rules for an emerging discipline. E. Andrianantoandro, S. Basu, D. Karig, and R. Weiss. Molecular Systems Biology, 2006.
Developmental Biology (9th ed.). Scott Gilbert. Sinauer. 2010
Évaluation
Examen partiel: soutenance d'articles
Examen final: examen traditionnel avec tous documents non-électroniques autorisés.
